期刊評讀｜Dulaglutide and Cardiovascular Outcomes in Type2 DM - THE LANCET 2019－少年維特藥師生活

期刊評讀

Dulaglutide and Cardiovascular Outcomes in Type2 DM - THE LANCET 2019

利用在新光醫院實習的資源與時間練習閱讀醫學期刊，醫院報告結束後一不作二不休乾脆把口頭報告打成文字版，跟大家一起討論。

內文若有錯誤也請大家指教！

由於Dulaglutide是屬於GLP-1 Receptor Agonist類藥物，先來討論GLP-1 RA的作用機轉。(如下圖)

首先，攝取的食物進入腸道會刺激腸道分泌腸泌素Incretin，Incretin包含了GLP-1及GIP兩種，而GLP-1、GIP會進一步作用在胰臟的alpha cell及beta cell，在alpha cell會抑制升糖素的分泌，而在beta cell會促進insulin以及amylin分泌，insulin以及amylin可以進一步負回饋去抑制腸道排空以及抑制食慾，也會促進肌肉細胞利用葡萄糖與降低肝臟糖質新生，最終使血糖受到控制。

至於次實驗設計背景是基於血糖控制與心血管疾病息息相關，具有降低心血管疾病風險的血糖藥物逐漸受到重視，多種GLP-1 RA類藥物(包含Lixisenatide、Albiglutide、Liraglutide、Semaglutide、Long acting exenatide)已進行過CV Outcome的研究，並發現Liraglutide、Semaglutide、Albiglutide對於心血管疾病正面的影響，本篇實驗目的在探討同樣為GLP-1 RA的藥物，Dulaglutide是否也能Reduce Cardiovascular outcome。

接下來介紹REWIND的實驗設計。

REWIND為一個多中心的隨機分派雙盲試驗，與安慰劑比較，並為一個優越性試驗。

收納族群首要條件是50歲以上同時符合兩條件：

1、Type 2 DM

飯前血糖值>126mg/dl 或飯後血糖值>200mg/dl 或糖化血色素>6.5%，但排除糖化血色素>9.5%之病患。

2、曾經有過CV event (包含心肌梗塞、中風)或有CV risk factor

而針對不同年齡層也有規範不同收案標準，年紀越大標準越寬鬆，如下：

<50歲以上族群>

曾經有心肌梗塞或中風病史；冠狀動脈、頸動脈、下肢動脈血管重建病史；曾經因不穩定絞痛住院或需要PCI等等。

<55歲以上族群>

心肌缺氧；冠狀動脈、頸動脈、下肢動脈血管狹窄>50%；eGFR<60 mL/min/1.73m2；蛋白尿；左心室肥大，符合以上其一。

<60歲以上族群>

抽菸、血脂異常、高血壓、肥胖，符合以上4點其中2項者即可納入實驗。

選擇的族群會先經過三週的Run-in period，在這三週的Run-in period中，血糖藥除了DPP-4 inhibitor以及GLP-1 RA以外，其他都要照常使用。

不能使用GLP-1 RA是因為接下來的Treatment period要使用的藥物Dulaglutide就是GLP-1 RA，為了讓受試者起始點相同所以都先禁用。

而不能使用DPP-4 inhibitor是因為機轉重疊，DPP-4 會讓GLP-1由 "Active form" 變成 "Inactive form"，所以使用DPP-4 inhibitor會導致GLP-1 濃度上升。

同時在Run-in period所有受試者都會給予Placebo。

經過3週Run-in period後進行隨機分派使用Placebo或Dulaglutide進行平均5.4年的Treatment period，在Treatment period中除了Dulaglutude以外的其他GLP-1 RA不能使用，另外Pramlintide因為其機轉與GLP-1 RA重疊也被限制不能使用。

實驗終止時間點分為Primary endpoint以及Secondary endpoint。

Primary endpoint為Composite cardiovascular outcome

而Composite cardiovascular outcome可分為三個子項目：

1、Non-fatal myocardial infarction

2、Non-faral stroke

3、Death form CV

Secondary endpoint則可分為六個子項目：

1、Non-CV death 2、All-cause death 3、Hospital admission for heart failure or urgent visit

4、Hospital admission for unstable angina 5、Diabetic retinopathy 6、Renal disease

而Diabetic retinopathy、Renal disease並列在microvascular做討論。

實驗人數部分，原本人數12133人，有進入Run-in period的人數為10917人，最後有9901人進行隨機分派到Placebo組與Dulaglutide組，比例約1：1。

實驗結果先看收錄族群的平均數值，平均年齡為66.2歲，平均糖化血色素為7.3%，而曾經有過CV disease病史的比例為31%，另外69%則是只有CV risk factor沒有CV disease病史。

Primary outcome顯示整體而言Composite cardiovasclar outcome是具有顯著差異的 (HR: 0.88 95% Cl: 0.79-0.99)，但分子項目來細看，在3個子項目中 (Non-fatal myocardial infarction

、Non-faral stroke、Death form CV) 只有Non-faral stroke是具有顯著差異 (HR: 0.76 95% Cl: 0.61-0.95)，至於Non-fatal myocardial infarction與Death form CV都不具有顯著差異。

如果從是否曾經有過CVD病史來比較，不論有CVD病史受試者使用Dulaglutide、Placebo，或是沒有CVD病史受試者使用Dulaglutide、Placebo，都不具顯著差異。

但此處有一瑕疵，實驗設計中沒有提及是對哪些心血管疾病做比較，故雖然得到不具顯著差異的結果卻無法說明比較項目。

實驗中也提供了更細項的比較，若只看Cardio vascular event (只包含心肌梗與中風)，曾經有過Cardio vascular event病史的病患使用Dulaglutide比Placebo組做出來是具有顯著差異的 (HR: 079 95% Cl: 0.66-0.96)，至於沒有CV event族群則不具顯著差異，但相同的這裡文章中也沒有提到是對哪一項目具顯著差異，不能確定是不是指實驗的primary outcome。

如過換算成NNT (Number needed to treat)，每18位曾經有過CV event病患使用dulaglutide可以減少1個CV event再發生；而每60位只具有CV risk factor的病患，有1個CV event可以被預防。

至於Secondary outcome部分先討論microvascular，即糖尿病視網膜病變以及腎功能變差。

整體而言，microvascular composite outcomes結果是具有顯著差異的 (HR: 0.87 95% Cl: 0.79-0.95)，但如果分細項來看，在糖尿病視網膜病變部分不具有顯著差異，只有在腎功能 (Renal outcome)具有顯著差異 (HR: 0.85 95% Cl: 0.77-0.93)。

至於其他Secondary outcome都不具顯著差異。

整題而言，Primary outcome主要在Non-fatal stroke具有顯著差異，Secondaty outcome則是Renal outcome具有顯著差異。

生理數值部分拿Placebo組與Dulaglutide組比較，使用Dulaglutide組平均糖化血色素比Placebo組下降0.81%、體重下降1.48kg、收縮壓下降1.70mmHg，至於每分鐘心跳則是比Placebo組增加1.87次。

接下來是我個人針對著個實驗的一些討論與檢視。

首先是實驗族群部分，由於REWIND這個實驗組要族群還是以歐美洲為主，亞洲人樣本數相對很少(Europe43.94%, Latin30.53%, USA20.85%,Asia Pacific4.69%)，雖然實驗解果顯示對於亞洲人在Composite cardiovascular outcome是具有顯著差異 (HR: 0.54) 但因為樣本數少，95% Cl:0.32-0.89 非常的寬，對於亞洲人種是不是真的有效，個人認為還需要更多樣本數來證明。

，

再來，比較其他GLP-1 RA實驗 (Lancet Diabetes Endocrinol 2019; 7: 776–85 ) 可以從族群背景發現一些特別的地方。

1、糖化血色素部分其他GLP-1 RA實驗多選擇8%以上病患來實驗，但本實驗 (REWIND)的族群平均值卻落在7.3%，算是相對較輕度糖尿病的族群。輕度糖尿病族群對於心血管疾病的關聯強度與較嚴重糖尿病族群應該有所不同，選擇輕度糖尿病族群或許可以代表對於輕度病患使用Dulaglutide也能降低CVD風險，但若能以糖化血色素族群當實驗樣本，即糖尿病併發心血管疾病高風險族群，應該更能確認Dulaglutide對於Type-2 DM病患預防CVD的有效性。

2、其他GLP-1 RA選用族群多是以曾經發生過CVD病患為主，甚至有些實驗發生過CVD病患達100%，但REWIND實驗卻只有31%約1/3的人發生過CVD，其他都是只有Risk factor，若是要確認Dulaglutide對於降低CVD風險為首要實驗目標，選用已發生過CVD病患或許會讓可信度更高，相對若多數實驗族群只具有risk factor，實驗結果可能會被低估。

3、實驗並沒有排除使用SGLT2的病患，由於SGLT2藥物也被證實對於心血管具有正面效益，無法確定SGLT2對REWIND實驗CVD預防的結果所造成的影響。

簡單來看一下各GLP-1 RA藥物對Composite cardiovascular outcome的實驗結果，眾多GLP-1 RA藥物中Liraglutide、Semaglutide、Albiglutide、Dulaglutide具有顯著差異，而目前2019美國ADA最新指引核准的藥物是Liraglutide、Semaglutide、Exenatide extended release三種。

分成Non-fatal myocardial infarction、Non-faral stroke、Death form CV三項來比較，Liraglutide在Death form CV具有顯著差異；Dulaglutide在Non-faral stroke具有顯著差異；Albiglutide則是在Non-fatal myocardial infarction具有顯著差異。

由於在新光醫院實習，於是就順便整理了院內GLP-1 RA藥物品項，有兩種筆型針劑，Victoza以及Trulicity。

搜尋了Liragliutide對於CVD的實驗，在NEJM找到一篇文章，主題是Liraglutide and Cardiovascular Outcomes in Type2 DM (N Engl J Med 2016; 375:311-322 )。

實驗設計與REWIND (Dulaglutide)不同點主要在於REWIND是優越性試驗，Liraglutide則是非劣性試驗。

兩個實驗的實驗族群平均數值不同點主要在於糖化血色素以及曾經有CVD病史受試者的比例。

直接看實驗結果，在Composite cardiovasclar outcome是具有顯著差異的 (HR: 0.87 95% Cl: 0.78-0.97)，而分成子項目來細看，在3個子項目中 (Non-fatal myocardial infarction

、Non-faral stroke、Death form CV) 只有Death form CV具有顯著差異 (HR: 0.78 95% Cl: 0.66-0.93)，至於Non-fatal myocardial infarction與Non-faral stroke都不具有顯著差異。

生理數值部分不論使用Dulaglutie或是Liraglutide都是比使用Placebo來的優異。

但2個實驗共通問題就是實驗族群亞洲人數相對極少數，實驗結果是否適用於亞洲人種需要後續其他實驗與更大量族群來證實。

比較Victoza與Trulicity兩種品項，Victoza使用頻次是QD，起始劑量0.6mg可以打到1.8mg，而Trulicity使用頻次是QW，或許較適用於服藥順從性差病患，起始劑量為0.75mg最高可以打到1.5mg。

每日藥費的部分Trulicity是稍微便宜一點133.7元/天，Victoza則是154.7元/天。兩者的健保給付條件都是metformin或SU類藥物使用到最高劑量仍無法控制得Type-2 DM病患。

根據2019美國ADA發布的最新指引，Type-2 DM首選藥物為Metformin，而若有心血管相關疾病，GLT-1 RA為第二線藥物的首選，但目前列於指引內的GLP-1 RA只有Liraglutide、Semaglutide、Exenatide extended release三種，本篇實驗證實Dulaglutide對於CVD的正面效益，再來看看之後更新指引時會不會將Dulaglutide也列入指引中。