2020年2月22日衛福部疾管署上傳一系列有關新型冠狀病毒的研究與教學影片,由專家解說SARS CoV-2相關知識,包含臨床診斷、感染管制、病毒學解析及抗病毒藥物治療等等。這裡提供台大醫院王振泰教授主講「抗病毒藥物與治療」簡易版懶人包,供大家快速了解影片內容。
冠狀病毒Coronavirus可以分成四類(Alpha、Beta、Gamma、Delta),Beta coronavirus還可以再細分成a、b、c、d四種,而SARS CoV、MERS CoV、以及這次流行的SARS CoV-2都屬於Beta coronavirus。
(註、本次的新型冠狀病毒在疾病上由WHO命名為COVID-19;在病毒學上由國際病毒命名委員會命名為Sever acute respiratory syndrome coronavirus-2, SARS CoV-2)
臨床症狀從輕症(幾乎沒有症狀)到重症(急性呼吸窘迫症、呼吸衰竭、死亡)都有可能,在一篇2020年1月24日刊登在Lancet期刊上的較早期研究中顯示有98%感染SARS CoV-2的人有發燒、76%咳嗽、44%疲累與肌肉痠痛、28%有痰,另外有些人出現頭痛、腹瀉、咳血等症狀。
基因序列部分這次新型冠狀病毒與SARS CoV最為接近,也因此命名為SARS CoV-2,其中又以RNA dependent RNA-polymerase 這段基因最相似,故可以借鏡SARS CoV以及MERS CoV治療經驗來嘗試對抗SARS CoV-2。
病毒會先與細胞表面接受器ACE2結合進入細胞,接著在內胞體內將外套膜脫除,釋放出遺傳物質,RNA釋放出來後會先解開Open reading frame 1ab並製造出2段大的蛋白質:pp1a 及 pp1ab,接著分解成16個Nonstructure protein,最後組成Replicase-complex來進行後續遺傳物質的轉譯。
藥物選擇考量首先必須是短時間內可以取得的藥物,排除phase1、phase2等研究階段的藥物,再來要看對於冠狀病毒的研究是否有抑制效果,第三要了解該藥物的藥物動力學與靜力學才能確定要物吸收代謝等路徑,第四是針對SARS CoV-2是感染的臨床研究是否有效,第五要考慮藥物的安全性,最後則是還要評估給藥的便利性。
綜合以上藥物選擇條件加上WHO的建議篩選出我們目前有的武器,其中包括對抗病毒進入細胞的藥物:Chloroquine,Protease inhibitor類藥物:Lopinavir,RNA dependent RNA polymerase抑制劑藥物:Ribavirin、Remdesiviri、Favipiravir、Galidesivir,以及抑制病毒顆粒從感染宿主釋放出來的藥物:IFNα、 IFN β。
再來針對這些藥物的臨床試驗,到底有多少證據顯示對SARS CoV、MERS CoV、SARS CoV-2有療效呢?首先先看IFN這個藥物,IFN不論在體外試驗、動物試驗、人體試驗都對SARS CoV及MERS CoV有效,但目前尚未有針對本次新型冠狀病毒的研究,但根據過去經驗與藥物作用機轉,IFN主要抑制病毒釋放階段,對於SARS CoV-2或許有一定抑制病毒效果。
目前大家關注焦點Remdesivir跟其他藥物差異點在於該藥尚未在任何國家上市過,目前只進行到Phase3研究而已,而其他藥物都具有上市經驗,不過Remdesivir也是目前唯一有針對新型冠狀病毒進行人體試驗顯示有效之藥物,雖然該研究中只有一位個案,但也為SARS CoV-2治療露出一道曙光。
其他藥物例如Lopinavir、Ribavirin的人體試驗都顯示對於SARS CoV及MERS CoV有療效,但尚未有針對新型冠狀病毒的研究報告。
接下來來看些針對Remdesivir與其他藥物比較療效的研究,第一篇體外研究主要討論藥物針對SARS CoV-2的CC50/EC50,CC50是看藥物濃度到多少以上會達到50%對正常細胞的傷害,EC50則是對病毒抑菌的有效濃度必須到多少以上才能達到50%抑菌效果,而CC50/EC50比值越大代表使用安全性越佳。此研究結果比較了Remdesiver、Chloroquine、Nafamostat、Favipiravir、Penciclovir、Nitazoxanide、Ribavirin等藥物,結果以Remdesiver與Chloroquine最為理想。
第二個研究比較Remdesiver與Chloroquine在病毒進入細胞前後的效果,可以明顯看出Remdesiver的效果是在病毒進入細胞後最佳,Chloroquine則是主要作用在病毒進入細胞之前,當病毒進入細胞後效果就沒有那麼明顯。
研究三是針對MERS CoV的體外研究,研究藥物包括Remdesivir、Lopinavir、Ritonavir、IFN beta及一些複方組合,實驗結果以Remdesivir及IFN beta表現較佳。
研究四是觀察MERS CoV感染老鼠的動物試驗中病毒量抑制效果,實驗結果Remdesivir表現優於Lopinavir+Ritonavir+IFN β的複方組合。
接著來看目前針對新型冠狀病毒唯一人體試驗,目前只有一位個案使用Remdesivir的研究報告,2020年1月31日發表在知名期刊NEJM。這位個案在發病第11天發燒還是相當劇烈,有高達39.4度C,從第11天開始使用Remdesivir,而病毒量在第12天就明顯降低測不出來且發燒也有改善的現象,但因為病人在給藥前已經有病毒量減少的跡象,到底是不是Remdesivir用在這位個案真的獲得治療效果,還是病人本身抵抗力使病情好轉需要謹慎的解讀與更多的臨床研究。
結論,目前針對SARS CoV-2尚未有證實有效藥物,但若分析過去體外、動物以及人體試驗, Remdesivir在低濃度下就可以有效抑制SARS CoV、MERS CoV、SARS CoV-2,看起來是個合理的選擇,可用來治療較嚴重患者。
IFN + Lopinavir/Ritonavir +/- Ribavirin 似乎可以用來治療比較輕症患者。
Steriod目前認為不應被用來治療COVID-19病患。
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