痛風病患服用降尿酸藥物是否增加心血管事件風險？
NEJM 2018.3.29 ｜ Cardiovascular Safety of Febuxostat or Allopurinol in Patient with Gout
痛風是一種中老年常見的疾病，以男性發生機率較高，常伴隨高尿酸血症(serium uric acid level>7mg/dL)以及關節疼痛與發炎反應。研究發現痛風病患發生Cardiovascular events (包含死亡）的風險較沒有痛風的族群來的高，除了心血管疾病風險，痛風病患也有較高風險發生Chronic kidney disease (CKD)。
Febuxostat是一種非嘌呤類的Xanthine oxidase抑制劑，用來降低血中尿酸濃度，治療高尿酸血症，效果較使用一般劑量Allopurinol（嘌呤類Xanthine oxidase抑制劑）來的顯著，但研究發現與使用安慰劑相比，Febuxostat有較高發生心血管事件比率，於是這篇2018年3月發表於NEJM的研究探討了Febuxostat與Allopurinol用於有心血管疾病痛風病患，觀察兩種藥物造成心血管事件或者死亡的比率。此篇研究為一篇多中心、雙盲、非劣性試驗。
受試者選條件必須符合以下條件:
- 男性>50歲；女性>55歲
- 符合American Rheumatism Association criteria 診斷為痛風
- 具有Major cardiovascular or cerebrovascular disease 病史（包含心肌梗塞、不穩定心絞痛住院、冠狀動脈或腦血管重建、中風、住院短暫性腦缺血發作、周邊血管疾病、糖尿病導致的血管病變。)
- SUA>7.0 mg/dl 或 SUA>6.0 mg/dl但痛風控制不佳
Primary endpoint為發生心血管事件，包含Cardiovascular death、Nonfatal MI、Nonfatal stroke、Urgent revascularization for unstable angina；Secondary endpoint看各細項包含：
- Cardiovascular death
- Nonfatal MI
- Nonfatal stroke
- Urgent revascularization for unstable angina
- Composite of CVD、Nonfatal MI、Nonfatal stroke
- Death from any cause
首先受試者會先進行6個月的screening階段，在這六個月會採取預防性治療，停用降尿酸藥物改給予Colchicine0.6mg/daily(若病患不耐受秋水仙素，改給Naproxen 250mg BID+Lansoprazole 15mg QD)，之後會進行1-3週的Washout period後才進行隨機分派至Febuxostat組及Allopurinol組，Febuxostat組服用劑量起始為40mg daily，若SUA兩週內沒有降到6.0mg/dl以下則升高劑量到80mg/dl；Allopurinol組則是依照腎功能調整劑量，Clcr>60給予300mg daily，每月增加100mg直到SUA下降到6.0mg/dl以下或是達最高劑量600mg daily，若Clcr30-60則給予200mg daily，每月增加100mg直到SUA下降到6.0mg/dl以下或是達最高劑量400mg daily。
研究結果
Primary endpoint發生心血管事件比例Febuxostat組10.8%，Allopurinol組10.4%，HR=1.03，97% Cl=0.87-1.23，研究達到非劣性條件為one-sided confidence interval of HR for the primary endpoint低於1.3，故在Primary endpoint部分有達到標準，代表Febuxostat是不比Alloputinol差的，不過若單看發生比率而言，Febuxostat發生心血管事件機會還是略高一些。
接著來看Secondary outcome，這裡統計學看的是P Value<0.05代表有統計學差異，六個項目中Cardiovascular death及Death from any cause這兩項使用Febuxostat族群與Allopurinol組比較起來具有顯著差異，Febuxostat族群發生率高於Allopurinol族群。
- Cardiovascular death在Febuxostat組發生率4.3%，Allopurinol組發生率3.2%，兩者比較HR=1.34, 95%Cl=1.03-1.73, P Value=0.03；
- Death from any cause在Febuxostat組發生率7.8%，Allopurinol組發生率6.4%，兩者比較HR=1.22, 95%Cl=1.01-1.47, P Value=0.04。
▲ Cardiovascular death
▲Death from any cause
整體而言雖然在心血管事件發生比率Febuxostat沒有比Allopurinol來的差，但在心血管死亡以及任一原因導致死亡的比例上還是Febuxostat來的比較高。
討論
這篇研究還是存在著一些問題：
- 中途discontinue的人數太多
- 收納族群根據BMI多屬於肥胖族群
- 試驗人種亞洲人極少數
- 沒有一個固定的Washout period
此研究原本收納了9994位受試者，在經過screening及washout period後剩下6198人進行隨機分派，其中多數人是因為不符合Entrance Criteria，少數人撤回志願研究同意書，這6198人進行隨機分派後有3101人到Febuxostat組，另外3092人到Allopurinol組，但各有3人、5人沒有使用研究藥物，故最後統計是以modified ITT進行，Febuxostat組=3108人；Allopurinol組=3087人。不過接續看這些分派後受試者，在Febuxostat組只有42.7%完成實驗藥物研究，Allopurinol組只有44.1%人完成，超過一半的人沒有完成實驗，沒有完成原因如下：
- AE - 14.5%
- Major protocol deviation - 3.25%
- Lost to follow-up - 6.75%
- Voluntary withdrawal - 22.05%
- Other - 10.05%
這些未完成實驗藥物研究的受試者也包含在modified ITT中進行分析，勢必對實驗有相當的影響。
再來，本實驗收納族群平均體重97.5kg、BMI平均33.5，根據WHO定義已經屬於肥胖族群，而肥胖對於心血管事件再次發生的影響不容忽視。另外實驗人中以美國人為主，亞洲人種只占3.05%，故研究是否適用於亞洲族群需要其他研究來證實。
最後實驗的Washout period介於1-3週，並沒有固定時間點，也是研究中一個問題。
總結這份研究針對有心血管疾病的痛風病患使用Febuxostat及Allopurinol後導致心血管事件比率進行比較，Febuxostat心血管事件發生率不劣於Allopurinol但Cardiovascular death及Death from any cause發生率較Allopurinol高。至於造成心血管事件風險提高原因尚未明瞭，因為再Preclinical cardiovascular study中並沒有發現與心率、心臟功能、心臟代謝相關的毒性反應。
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