這篇2020年3月20日發表於The Lancet期刊的研究探討了重積性癲癇二線藥物Levetiracetam、Fosphenitoin、Valporate在不同年齡層的療效差異，以下直接公布這篇研究的結論，若有興趣可以往下看更詳細的實驗內容介紹～
結論：本實驗研究結果顯示約半數重積性癲癇病患對高劑量levetiracetam, fosphenytoin, valproate有療效反映，且在不同年齡間沒有差異。安全性部分在藥物與年齡間也沒有顯著差異，故levetiracetam, fosphenytoin, valproate三種藥物皆可做為BZD治療重積性癲癇失敗後的二線藥物。
重積性癲癇是急診常見的急性神經性疾病，治療最常用的第一線藥物是BZD，長時間未受控制的重積性癲癇除了會增加日後癲癇發生的可能性，也可能造成不可逆神經傷害，故BZD治療失敗後給予第二線藥物是必須的。
近期研究顯示Fosphenytoin與Levetiracetam針對兒童重積性癲癇治療效果沒有差異，也有研究顯示Valproic acid、Fosphenytoin、Levetiracetam這三種藥物在成人病患效果相近，於是本實驗嘗試去探討這三種藥物治療效果是否隨年齡而有所變化。
Methods
實驗設計為多中心隨機分派雙盲試驗，隨機分派方式採 Bayesian Response-Adaptive Randomization，蒐集58間美國急診2歲(含)以上使用BZD常規劑量下治療癲癇重積症失敗的病患(研究中BZD常規劑量定義如下)
- 體重35Kg以上：diazepam 10 mg IV; lorazepam 4 mg IV; midazolam 10 mg IV/IM
- 體重35Kg以下：diazepam 0.3 mg/kg IV; lorazepam0.1 mg/kg IV; midazolam 0.3 mg/kg IM or 0.2 mg/kg IV
排除因外傷、低血糖、高血糖造成的癲癇，並排除已知對實驗藥物過敏的病患。
*Bayesian Response-Adaptive Randomization：Response-Adaptive Randomization的定義是新進受試者隨計分派機率依賴先前已經隨機化受試者的效果反映，等於是以邊走邊學的方式利用累積的數據，後續加入實驗的受試者有比較高的機率分派到表現佳的實驗組別，此種實驗方式可以確保受試者接受較有效的治療，也讓研究學者更快篩選出無效的實驗組別並專注在有效的實驗組別。
前300位病患依照年齡(18歲以下；18-65歲；65歲以上)隨機分派1:1:1到三組實驗藥物(Valproate 40mg/kg、Fosphenytoin 20mg PE/kg、Levetiracetam 60mg/kg)，而第301人開始分派比例每100人更新一次。
瀏覽受試者基礎資訊，本實驗性別比與人種族群比例平均，總共納入
- 18歲以下 225 人 (但有5人年齡<2歲；屬於Selection Bias)
- 18-65歲 186 人
- 65歲以上 51 人
Primary outcome：除了實驗藥物沒有額外給予其他藥物情況下，癲癇在輸注藥物一小時內改善。
Primary safety outcome：致命性低血壓 & 致命性心律不整
Results
發生癲癇原因在不同年齡層有所不同，如下：
| 18歲以下 | 18-65歲 | 65歲以上 |
| 無端發生 - 47% | 無端發生 - 23% | 無端發生 - 24% |
| Febrile illness(熱病) - 40% | 抗癲癇藥物停用或遵從性不佳- 23% | -- |
- 整體而言Children相較於Adult與Older adult有較高比例對藥物有反應， 但成功治療的可能性並未隨年齡增長而變化
- 三種年齡族群受試者給藥一小時內治療效果皆約50%有效
- Primary 安全性結果致命性低血壓 & 致命性心律不整在所有年齡族群發生率皆低
- 致命性低血壓Children-fosphenytoin(3%)；Children-valproate(4%)；Adults-fosphenytoin(3%)；Older adults-levetiracetam(5%)；Older adults-fosphenytoin(6%)；其餘為0%
- 致命性心律不整Adults-levetiracetam(1%)；其餘為0%
- Secondary安全性結果除了插管比例外，其餘與年齡、用藥種類沒有相關(兒童插管比例較高，fosphenytoin (33%) versus valproate (11%) or levetiracetam (8%) )，但研究樣本數仍不足以偵測罕見不良反應發生比率。
Primary研究結果如下圖：
▲18歲以下結果，整體而言三種藥物效果相當，但6-17歲對Valproate療效反應較明顯
▲18-65歲結果，整體而言三種藥物治療效果相當
▲ 65歲以上結果，整體而言三種藥物治療效果相當，但樣本數較少
缺陷
- 實驗並未規定使用EEG監測病患腦波
- 老年受試者數量少，對評估罕見副作用效力不足 [Selection bias]
- 研究設定收案標準為2歲(含)以上患者，但有5人<2歲仍納入研究 [Selection bias]
- 未達預計收案人數(預計)--影響研究結果效力
- Primary outcome使用Per-protocol分析 [Selection bias]
研究結論
本實驗研究結果顯示約半數重積性癲癇病患對高劑量levetiracetam, fosphenytoin, valproate有療效反映，且在不同年齡間沒有差異。安全性部分在藥物與年齡間也沒有顯著差異，故levetiracetam, fosphenytoin, valproate三種藥物皆可做為BZD治療重積性癲癇失敗後的二線藥物。
本實驗結果已收納進Uptodate "Convulsive status epilepticus treatment and prognosis"中，
Uptodate建議治療重積性癲癇藥物
第一線
IV
- Lorazepam 0.1 mg/kg or 4 mg (Max 2 mg/min)
- Diazepam 0.15 mg/kg (Max 5 mg/min)
IM
- Midazolam 10 mg (weight>40 kg)
第二線
IV
- Fosphenytoin 20 mg/kg PE (100-150 mg PE/min)
- Phenytoin 20mg/kg (25-50 mg/min)
- Valproic acid 30 mg/kg (10 mg/kg min)
- Levetiracetam 40-60 mg/kg (Max 4500mg) over 15 mins
原文連結：https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(20)30611-5/fulltext
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