Atezolizumab搭配Bevacizumab成為肝癌治療新選擇？
背景知識 |
NEJM在2020年5月14日刊登了一篇由台大醫院附設癌醫中心院長鄭安理理等人發表的研究，探討抗PD-L1單株抗體Atezolizumab合併抗VEGF單株抗體Bevacizumab用於不可切除性肝癌成效。
Atezolizumab是一種PD-L1拮抗劑，許多癌細胞表面具有PD-L1受體，藉由PD-L1與免疫細胞上的PD-1結合進而抑制免疫細胞抗腫瘤反應(例如拮抗T細胞活化、增生，抑制細胞激素製造)。Atezolizumab會接到腫瘤細胞上的PD-L1受體，使得自體免疫能夠正常作用，消滅腫瘤細胞。
圖片來源：https://clincancerres.aacrjournals.org/content/23/8/1886
Bevacizumab則是血管內皮因子(VEGF)拮抗劑，藉由調控腫瘤細胞血管分布來達到抑制腫瘤細胞效果，為治療轉移性大腸癌第一線用藥，近期也用於乳癌、腹膜癌、肝癌等等，不過容易有心血管方面副作用(例如：高血壓、血栓)。
圖片來源：http://www.ajnr.org/content/31/2/235
A：VEGF促使腫瘤細胞血管增生, B：Bevacizumab(Avastin)抓住游離的VEGF降低游離態VEGF濃度, C：缺少VEGF刺激，腫瘤細胞因血管供應養分減少而凋亡
過去惡性肝癌一般會使用Sorafenib治療，Sorafenib可以抑制多種受體，包含阻止導致血管新生的VEGF與PDGF，以及阻止導致腫瘤生長的RAF-1與BRAF，選擇性抑制腫瘤細胞生長、分化、轉移與血管新生，並進而促使腫瘤細胞凋亡。
期刊閱讀 |
2020年5月刊登在NEJM這篇文章比較了傳統Sorafenib與Atezolizumab+Bevacizumab組合的療效，為一篇全球、多中心的開放性第三期臨床試驗，受試者以2:1的比例隨機分派到Atezolizumab+Bevacizumab組(336人)與Sorafenib組(165人)。收納族群為18歲以上局部晚期轉移性肝癌或不可切除性肝癌患者，且條件是先前沒有針對肝癌接受過系統性治療(systemic therapy)，除此之外研究排除自體免疫疾病、B肝C肝感染、有尚未治療胃食道靜脈曲張病患。
兩組給予的藥物劑量分別如下：
Atezolizumab+Bevacizumab組
每三週給予
- IV Atezolizumab - 1200 mg
- IV Bevacizumab - 15 mg/kg
Sorafenib組
- Oral Sorafenib 400 mg BID
研究結果顯示整體平均存活率(OR)介入組死亡風險是對照組的0.58倍，也就是下降了42%(相當可觀阿！)，95%信賴區間介於0.42–0.79，P<0.001，所以是具有統計意義的。
至於Progressive survival，也就是患者與疾病共存且無惡化的時間介入組(Atezolizumab+Bevacizumab)為6.8個月，對照組則是4.3個月，再次由Atezolizumab+Bevacizumab勝利！(HR for disease progression or death, 0.59; 95% CI, 0.47 to 0.76; P<0.001)
治療相關不良事件方面Atezolizumab+Bevacizumab組有4.6%發生Grade5 Adverse event，其中包含胃腸道出血（3例），肺炎（2例），膿胸、胃潰瘍穿孔、肝功能異常、肝損傷、多器官功能障礙、食道靜脈曲張出血、蛛網膜下腔出血、呼吸窘迫、敗血症和心臟驟停（ 各1位患者），Grade3-4 Adverse event則有56.5%的人發生，最常見的是高血壓(15.2%)，不過也是使用Brvacizumab預期性可能發生的副作用。
總結，這篇研究顯示了Atezolizumab合併Bevacizumab治療不可切除肝細胞癌的有效性，在Overall survival以及Progression free survival都優於目前臨床使用的Sorafenib，期待後續更多的研究結果發表，讓肝癌的治療更進一步突破！
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參考資料 |
AACR - Atezolizumab: A PD-L1–Blocking Antibody for Bladder Cancer
NEJM - Atezolizumab plus Bevacizumab in Unresectable Hepatocellular Carcinoma
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