Effect of Fremanezumab Compared With Placebo for Prevention of Episodic Migraine
JAMA | Original Investigation
這篇2018年發表於JAMA期刊的研究是針對CGRP拮抗單株抗體 "Fremanezumab" 用於預防偏頭痛的第三期臨床試驗，實驗中將病人分成三組，分別給予每個月固定225mg、一次給予高劑量675mg、以及安慰劑，來觀察偏頭痛改善成效。在介紹本篇研究前先前情提要簡介一下Migraine Headache。
偏頭痛發生時除了會有單側特定位置頭痛之外，臨床上也常會有其他症狀表現，當大腦皮質及腦幹中血流與神經傳遞物質改變，干擾傳遞至內耳的神經訊息，病患就可能產生暈眩、噁心、嘔吐等症狀(見下圖)。另外偏頭痛也可能造成對光線與聲音敏感、皮膚異常疼痛、認知功能障礙等問題。
偏頭痛分類主要是以每個月發生次數來做區分，若每個月發生次數大於15次，屬於慢性偏頭痛 (Chronic Migraine)；小於15次屬於陣發性偏頭痛 (Episodic migraine)，而陣發性偏頭痛又可以依照發生前有/無預兆來做區分。
研究發現Calcitonin gene-related peptide (CGRP) 在偏頭痛發生時濃度特別高，偏頭痛發生時三叉神經釋出大量CGRP傳遞到血管上面的CGRP Receptor會造成CAMP增加、血管擴張；傳遞到肥大細胞上CGRP Receptor會造成去顆粒化導致neurogenic inflammation； 除此之外CGRP接到腦幹上受體會讓節後神經(post-synaptic neuron)高度活躍，造成疼痛信號傳遞到腦部。
與CGRP相關機轉的藥物可以分成三類：
1、小分子CGRP受體拮抗劑：gepants類 (用於嚴重偏頭痛的緩解)
2、拮抗CGRP的單株抗體：Eptinezumab, Fremanezumab, and Galcanezumab (預防偏頭痛發生)
(Galcanezumab - Emagality介紹連結)
3、拮抗CGRP受體的單株抗體：Erenumab (預防偏頭痛發生)
這篇研究就是在探討Fremanezumab這個CGRP單株抗體的療效。
根據研究統計Episodic migtaine (陣發性偏頭痛) 族群有30%以上病患每周至少一次偏頭痛發作；8%以上病患一個月發作次數落在10-14次，而美國偏頭痛指引建議每個月發作超過4次就建議採取預防性治療來避免頭痛發生。
此篇研究是屬於隨機分派、雙盲、與安慰劑比較的平行試驗，在隨機分派前受試者會先進行28天的Pretreatment，確保起始點相同，接著才會進行後續12週的試驗。在Pretreatment期間將對受試者進行篩選，符合條件才會進入隨機分派。
篩選條件包含：
- Preatment期間 (一個月) 偏頭痛發生次數必須介於6-14天之間，且至少4天符合ICHD-3 beta criteria。 (*ICHD-3 beta criteria全名：International Classification of Headache Disorders 第三版，內容對headache做了詳細的分類。)
- 排除4個月內曾以注射肉毒桿菌方式治療偏頭痛病患
- 排除Pretreatment期間曾使用Opium or Barbiturate類藥物達4天以上的病患
- 排除兩種藥物以上治療失敗患者 (此排除可能造成實驗結果高估療效)
經過28天Pretreatment period後受試者會進行隨機分派到三個不同組別，分別是：
- 每個月給予225mg Fremanezumab組
- 單次給予高劑量675mg Fremanizumab組
- 安慰劑組
( Placebo：Same vehicle and excipients as those for active injection )
受試者樣本數在28天pretreatmant period前是2995人，經過篩選最後只有875人符合標準進入隨機分派，而分派結果在每個月給予225mg Fremanezumab組有290人；單次給予高劑量675mg Fremanezumab組有291人；安慰劑組有294人。
此研究Primary outcome為12週試驗區間每個月偏頭痛平均發生次數與Pretreatment期間偏頭痛發生次數差異。
而Secondary outcome看比較多項目，包含：
- 治療後偏頭痛每個月平均發生次數減少達50%以上比例
- 治療後每個月使用急性偏頭痛藥物天數與Pretreatment期間的比較
- 治療後第一個月偏頭痛發生天數
- 未服用預防性治療藥物病患3個月內平均每個月發生偏頭痛次數與Pretreatment期間比較
- 治療後MIDAS分數差異
接著來看實驗結果，首先看收納族群。
在進入12週試驗階段875人中平均病患年齡是41.76歲，其中有84.8%是女性，偏頭痛病史平均有20年，有20.8%的人正在使用預防性藥物，正在使用急性治療藥物的比例為96%。
而在28天的pretreatment period偏頭痛發生天數平均是9.1天，MIDAS分數為39分。
MIDA score是利用一份問卷來判斷三個月內偏頭痛對病患生活造成的影響，問卷中有五個問題如下：
- 三個月內因頭痛沒有上班或上課的天數
- 三個月內工作或上課效率因頭痛減半天數
- 三個月內因頭痛無法做家事天數
- 三個月內因頭痛導致做家事效率減半的天數
- 三個月內因頭痛措施家庭、社交聚會天數
根據這些問題加總病患分數，總分落在0-270分之間，若得分在0-5分代表Little or no disability；6-10分代表Mild disability；11-20分代表Moderate disability；21分以上代表sever disability。
而在pretreatment期間此實驗平均受試者MIDAS為39分，屬於Sever disability。
Primaty Outcome看每個月平均發生偏頭痛的天數，在每個月固定給予225mg Fremanezumab組中，原本在Pretreatment期間發生的天數是8.9天，給藥後降到4.9天；單次給予高劑量675mg Fremanezumab組中天數從9.2天降低到5.3天；而安慰劑組則從9.1天降到6.5天。
評估Primary outcome是使用ITT方式，875位進入試驗的病患中總共有1% (10人) 因治療天數不足或沒有接受治療而排除在Primary outcome外。
每個月固定給予225mg Fremanezumab組與安慰劑組比較，治療組減少了1.5天頭痛發生天數，95%信賴區間在-2.01到-0.93天之間，P值小於0.001據統計差異；另外單次給予高劑量675mg Fremanezumab組與安慰劑比較，治療組減少了1.3天頭痛發生的天數，95%信賴區間在-1.79到-0.72天之間，P值小於0.001一樣據統計差異。
下圖為三組受試者在Pretreatment期間與12週研究期間每個月發生偏頭痛次數比例。
Secondary outcome部分，首先看治療後偏頭痛每個月平均發生次數減少達50%以上比例：
每週給予225mg Fremanezumab組有47.7%的人每個月減少一半以上頭痛發生次數；單次給予675mg Fremanezumab組有44.4%的人；而安慰劑組只有27.9%。
把治療組與安慰劑組比較，每週給予225mg Fremanezumab組比安慰劑組多了19.8%的病患有下降一半頭痛次數；單次給予675mg Fremanezumab組比安慰劑組多16.5%。
兩者統計上都具有顯著差異。
再來，看治療後每個月使用急性偏頭痛藥物天數與Pretreatment期間的比較：
每週給予225mg Fremanezumab組由7.7天下降到4.4天；單次給予675mg Fremanezumab組由7.9天下降到4.6天；安慰劑組則是由7.7天下降到5.8天。
若把治療組跟安慰劑組比較，每週給予225mg Fremanezumab組比安慰劑組多下降1.4天；單次給予675mg Fremanezumab組比安慰劑組多下降1.3天。
( LSM = Least square means = means for groups that are adjusted for means of other factors in the model )
治療後第一個月偏頭痛發生天數：
每週給予225mg Fremanezumab組由8.9天下降到5.3天；單次給予675mg Fremanezumab組由9.2下降到5.7天；安慰劑組由9.1下降到7.2天。
治療組與安慰劑組比較，每週給予225mg Fremanezumab組比安慰劑組多下降1.8天；單次給予675mg Fremanezumab組比安慰劑組多下降1.6天。兩者都具有顯著差異。
未服用預防性治療藥物病患3個月內平均每個月發生偏頭痛次數與Pretreatment期間比較：
每週給予225mg Fremanezumab組中有78.6%受試者未服用預防性治療藥物，這些受試者每月偏頭痛發生次數由8.9下降到4.8次；單次給予675mg Fremanezumab組有80.1%受試者未服用預防性藥物，偏頭痛發生次數由9.3下降到5.3次；安慰劑組有78.9%受試者未服用預防性藥物，發生次數由9.1下降到6.4次。
治療組與安慰劑組比較，每週給予225mg Fremanezumab組比安慰劑組多下降1.3次；單次給予675mg Fremanezumab組比安慰劑組多下降1.1次。兩者都具有顯著差異。
最後，MIAD score部分每週給予225mg Fremanezumab組比安慰劑組多下降了7.0分；單次給予675mg Fremanezumab組比安慰劑組多下降了5.4分，兩者統計上都具有顯著差異。
不良反應部分治療組發生率高於安慰劑組且具有顯著差異，與治療相關的副作用每週給予225mg Fremanezumab組有47.6%的受試者發生；單次給予675mg Fremanezumab組有47.1%的人發生；而安慰劑組只有37.2%人發生。而這些治療相關副作用又以注射部位疼痛居多，再來是注射部位產生腫塊與注射部位紅腫。
TFDA核准適應症：適用於預防成人偏頭痛
劑量頻次： 225 mg SubQ Monthly 或 675 mg SubQ every 3 Months
(對Pediatric病患的安全性與療效尚未評估)
藥物動力學：
- Absorption：5-7 Days
- 平均排除半衰期：31 Days
- 分布體積：6 L
- Clearance：0.141 L / Day
注意事項：
1、注射部位 - 腹部、大腿或上臂後側皮下，給藥前先讓 AJOVY 在室溫下靜置 30 分鐘並目視是否有顆粒物質和是否變色。
2、儲存方式 - 置於原外盒中冷藏存放於 2°C 到 8°C 之間，不可冷凍與搖晃。
副作用：
注射部位反映。
本實驗限制包含以下幾點：
- 原本預期治療組跟安慰劑組差異可以達到1.6天，最後治療組只分別得到1.5及1.3天的差異，沒有達到預期目標，但雖然如此還是與安慰劑組有明顯的差異。
- 實驗排除了兩種以上藥物治療失敗的病人，可能會高估Fremanezumab的治療效果。
- 此研究只有包含治療後三個月的資料，更長時間的藥物療效追蹤需要再做評估。
- 實驗對於急性發作時的用未做效果評估，無法了解Fremanezumab是否會影響急性發作時用藥的療效。
- 未針對偏頭痛發生預兆發生次數做討論。
- 未與其他CGRP拮抗劑做比較
- 特殊族群未納入本實驗，使用效果有待評估
參考資料：
Third edition of the International Classification of Headache Disorders (ICHD-3)
The Migraine Disability Assessment Test
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